Lao đa kháng thuốc có thể trở nên đề kháng với các nhóm thuốc chống lao hàng hai: fluoroquinolone (moxifloxacin, ofloxacin) và thuốc tiêm aminoglycoside hoặc polypeptide (amikacin, capreomycin, kanamycin). Khi bệnh nhân có vi khuẩn lao đa kháng thuốc (kháng ít nhất hai thuốc chống lao bao gồm rifampicin và isoniazid) lại đồng thời kháng cả với các thuốc uống nhóm fluoroquinolone và ít nhất là với một trong ba loại thuốc tiêm là capreomycin, kanamycin và amikacin, bệnh nhân bị lao siêu kháng thuốc (XDR-TB).[10]

WHO đã sửa đổi các định nghĩa về lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc vào năm 2021 như sau:[29]

Lao tiền siêu kháng thuốc (Pre-XDR-TB): Lao gây ra bởi các chủng Mycobacterium tuberculosis (M.tuberculosis) đáp ứng định nghĩa về lao đa kháng thuốc (MDR-TB) và cũng kháng với bất kỳ fluoroquinolone nào.

Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao gây ra bởi các chủng Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) đáp ứng định nghĩa về lao đa kháng thuốc (MDR/TB) hay lao kháng rifampicin (RR/TB) và cũng kháng với bất kỳ fluoroquinolone nào và ít nhất một loại thuốc Nhóm A bổ sung.

Các loại thuốc Nhóm A hiện này gồm levofloxacin hoặc moxifloxacin, bedaquiline và linezolid, do đó lao siêu kháng thuốc là lao đa kháng thuốc có khả năng kháng fluoroquinolone và ít nhất một trong hai thuốc bedaquiline hoặc linezolid (hoặc cả hai).

Trong một nghiên cứu về bệnh nhân MDR-TB từ năm 2005 đến 2008 ở nhiều quốc gia khác nhau, 43,7% đã kháng ít nhất một loại thuốc hàng hai.[30] Khoảng 9% trường hợp MDR-TB kháng thuốc cả hai nhóm và được phân loại là XDR-TB.[1][31]

Trong 10 năm qua, các chủng lao đã xuất hiện ở Italy, Iran, Ấn Độ và Nam Phi kháng tất cả các loại thuốc điều trị lao hàng đầu và hàng hai hiện có, được phân loại là bệnh lao kháng thuốc hoàn toàn, mặc dù có một số tranh cãi về thuật ngữ này.[32][33][34] Mức độ kháng thuốc ngày càng tăng ở các chủng lao có nguy cơ làm phức tạp thêm các phương pháp tiếp cận y tế công cộng toàn cầu hiện nay đối với việc kiểm soát bệnh lao. Các loại thuốc mới đang được phát triển để điều trị các dạng kháng thuốc rộng rãi nhưng sẽ cần có những cải tiến lớn trong việc phát hiện, chẩn đoán và điều trị.[33]